Panettiere nasceu e foi parcialmente criada em Palisades, Rockland County, Nova York, filha de Lesley R. Vogel, uma antiga atriz de novelas, e Alan L. "Skip" Panettiere, um tenente do corpo de bombeiros. Panettiere, cujo sobrenome significa "padeiro" em italiano, é de ascendência italiana. Ela tem um irmão mais novo, o também ator Jansen Panettiere.
Embora Panettiere tenha frequentado a South Orangetown Middle School, em Nova York, ela foi educada em casa a partir da 8 ª série. Por agora, Panettiere adiou a ida para a faculdade em prol de sua carreira como atriz.
Em 2006, Panettiere começou a namorar Stephen Colletti, a antiga estrela de Laguna Beach: The Real Orange County. O casal rompeu em setembro de 2007. Em dezembro de 2007, foi amplamente divulgado que ela estaria namorando a co-estrela de Heroes, Milo Ventimiglia, embora ela viesse a negar esses boatos em entrevista à GQ. Os boatos continuaram até o início de 2008. Em abril do mesmo ano, durante uma entrevista no programa The Chris Moyles Show da BBC para promover a segunda temporada de Heroes, Ventimiglia confirmou que ele e Panettiere estavam namorando. Mas a relação chegou ao fim em fevereiro de 2009.
Hayden tem uma tatuagem no seu flanco esquerdo com os dizeres em italiano "Vivere Senza Rimipianti" (Viver Sem Arrependimentos). No entanto a palavra está grafada incorretamente, o certo seria "Rimpianti" e não "Rimipianti".
No cinema, Hayden iniciou no filme Duelo de Titãs, em 2000 e Super Pai, no ano seguinte. Participou de vários filmes de animação, como Vida de Inseto, e em seguida Dinossauro. Esteve também em Deu Zebra onde atuou junto com personagens de animação.
Fez o seriado Heroes, onde interpreta a líder de torcida Claire Bennet, que tem o poder de se curar e de se regenerar rapidamente.

Filhas: Kaya Evdokia Klitschko
Irmãos: Jansen Panettiere
Pais: Lesley Vogel, Skip Panettiere