Mitchell começou sua carreira atuando em papéis menores em filmes como o thriller de ação Contraband (2012) e o neo-noir Broken City (2013). Ele é mais conhecido por interpretar o rapper Eazy-E na cinebiografia de 2015 Straight Outta Compton. O filme é considerado o avanço de sua carreira, pelo qual recebeu inúmeras indicações a prêmios, incluindo o Screen Actors Guild Award de Melhor Elenco em um Filme. Mitchell também apareceu no filme de comédia Key and Peele Keanu (2016), o filme da Netflix Barry(2016), The Disaster Artist (2017), de James Franco, e o sucesso de bilheteria Kong: Skull Island (2017). Ele também apareceu em filmes aclamados pela crítica, como o drama policial Detroit (2017) de Kathryn Bigelow, o drama histórico Mudbound (2017) de Dee Rees e a comédia negra Zola (2021) de Janicza Bravo.

Mitchell também é conhecido por seus papéis na televisão, fazendo participações especiais na série limitada Philip K. Dick's Electric Dreams (2018) da Amazon Studios, a série de comédia de humor negro de Alan Yang, Forever, atuando ao lado de Hong Chau. A partir de 2018, ele foi escalado para a série Showtime de Lena Waithe, The Chi, até 2019, quando foi acusado de várias alegações de má conduta e posteriormente demitido do programa. Ele também foi dispensado por várias agências de talentos.

Carreira
Mitchell estreou no cinema em 2011 como caixa do 7-Eleven no filme policial Texas Killing Fields. Ele continuou atuando em papéis menores, como o thriller de ação Contraband (2012), estrelado por Mark Wahlberg, e o político neo-noir Broken City (2013), estrelado por Russell Crowe e Wahlberg.

Em 2014, Mitchell fez sua estreia no cinema quando foi escalado como o rapper de Compton, Eazy-E, na cinebiografia dirigida por F. Gary Gray, Straight Outta Compton, com sua atuação recebendo elogios significativos da crítica. [4] Ele recebeu várias indicações a prêmios, incluindo o Screen Actors Guild Award de Melhor Performance de um Elenco em um Filme. Em 2016, ele apareceu em Keanu, estrelado por Keegan-Michael Key e Jordan Peele, e na cinebiografia da Netflix sobre Barack Obama.

Em 2017 estrelou como oficial da Guerra do Vietnã no filme de monstros de grande sucesso, Kong: Skull Island. Nesse mesmo ano, ele também apareceu no filme de comédia de James Franco, The Disaster Artist. Ele também estrelou em dois filmes aclamados pela crítica, o drama policial de Kathryn Bigelow, Detroit, estrelado por John Boyega, Kaitlyn Dever, e o drama histórico de Will Poulter e Dee Rees, Mudbound. Por este último, ele recebeu o Prêmio Independent Spirit Robert Altman e o Prêmio Gotham de Melhor Performance de Conjuntojunto com o elenco que incluía Carey Mulligan, Jason Clarke, Jonathan Banks e Mary J. Blige. Mitchell também recebeu seu segundo prêmio do Screen Actors Guild de Melhor Elenco em um Filme.

Michell também fez aparições na televisão, incluindo na série limitada Philip K. Dick's Electric Dreams (2017), da Amazon Studios, onde apareceu no episódio "Kill all Others". Ele também apareceu na série de comédia de humor negro Forever (2018), criada por Alan Yang, estrelando o episódio "Andre and Sarah", interpretando Andre com Hong Chau interpretando Sarah. O episódio foi aclamado pela crítica por sua narrativa e performances. Em 2018, Mitchell estrelou a série dramática Showtime de Lena Waithe, The Chi, mas não voltou para uma terceira temporada devido a suas alegações de má conduta.