Famoso por interpretar o personagem Kenan Rockmore, no seriado Kenan e Kel exibido na Nickelodeon. Kenan também estrelou o filme "O Grande Albert", (Fat Albert) de Bill Cosby. Participou rapidamente do filme As aventuras de Alceu & Dentinho (The Adventures of Rocky and Bullwinkle). Atualmente é ator do programa estadunidense de comédia, Saturday Night Live.

Sua primeira aparição em filmes aos 16 anos. Na TV, iniciou All That na Nickelodeon em 1994 até 1999. No mesmo canal, co-protoganizou no programa juntamente com Kel Mitchell, em Kenan e Kel, durante 1996 e 2000. Em 2001 seu primeiro fã clube foi fundado. Thompson também foi apresentador da segunda temporada de pacotes de desenhos animados da Nickelodeon: Oh Yeah! Cartoons.

Kenan estrelou diversos filmes, incluindo: Good Burger (1997), baseado nos quadros de All That; e Fat Albert (2004), em que interpreta o personagem principal. Também tem papéis coadjuvantes em nos filmes: Snakes on a Plane (2006), Love Don't Cost a Thing (2003), Barbershop 2: Back in Business (2004) Heavyweights (1995) e D2: The Mighty Ducks (1994). Em 2001 depois que Dean Edwards e Tracy Morgan saíram do elenco regular de Saturday Night Live, Kenan Thompson e Finesse Mitchel se juntaram ao elenco, como "atores apresentados". Na temporada 2005-2006, Mitchel e Thompson se tornaram membros regulares do elenco (sendo substituídos como atores apresentados por: Bill Hader, Andy Samberg, e, mais tarde, Kristin Wiig).