Theo Angelopoulos teve uma longa trajetória até se envolver com cinema. Primeiramente cursou Direito em Atenas, mas não chegou a concluir o curso. Em seguida estudou Literatura, na Universidade de Sorbonne, em Paris. Depois de formado começou a estudar Cinema, mas antes de se graduar entra em conflito com os professores e é expulso da escola em que estava matriculado.
Ao voltar para a Grécia, começa a trabalhar como crítico de cinema, em um jornal de esquerda chamado "Mudança Democrática". Com o golpe militar de 1967, fica desempregado. No entanto, em 1968, realiza um antigo sonho ao dirigir seu primeiro filme, "A Emissão", um curta-metragem.
Em um curto período de tempo, apesar da falta de recursos, consegue finalizar dois filmes. Com seu terceiro longa, "A viagem dos comediantes", de 1975, consegue sucesso internacional. A partir daí torna-se o diretor grego mais reconhecido no mundo, colecionando, mais tarde, diversos prêmios internacionais, entre eles, a Palma de Ouro, por A Eternidade e Um Dia.
Seus filmes são conhecidos pelas longas cenas sem cortes (plano-sequência), pelo silêncio, alegorias e referências mitológicas, além da temática que percorre os caminhos da melancolia na civilização moderna - de maneira mais específica em duas fases: a primeira mais marxista-brechtiana, e a segunda, a partir de "Viagem a Citera", com abordagens mais emocionais e subjetivas.
Angelopoulos foi atropelado por um motociclo no Pireu, sul de Atenas, em 24 de janeiro de 2012.
Levado para o hospital, ficou na unidade de cuidados intensivos mas acabou por não resistir aos múltiplos ferimentos sofridos no acidente, tendo falecido no mesmo dia.