Preacher conta a história de Jesse Custer, um pastor atingido durante um de seus sermões por uma estranha energia vinda dos céus, o Genesis. Como resultado, a pequena igreja em que ele pregava é completamente destruída e todos os fiéis mortos. Só Custer sobrevive ao desastre. O pastor descobre que recebeu a dádiva da voz de Deus, poder com o qual contará em sua cruzada - ao lado de Cassidy, um vampiro beberrão, e da bela Tulipa - para descobrir o que aconteceu no Paraíso.