Em San Francisco, Jill Valentine está lidando com uma epidemia zumbi e um novo T-Virus, Leon Kennedy está em busca de um cientista da DARPA que foi sequestrado e Claire Redfield está investigando um peixe monstruoso que está matando baleias na região da baía. Junto com Chris Redfield e Rebecca Chambers, eles descobrem que o rastro de pistas de seus casos separados se conectam a um mesmo local, a ilha de Alcatraz, onde um novo mal reside e aguarda a chegada deles.