Atuou em muitos filmes e séries de televisão a partir de sua estréia, em 1952, no filme Bonzo Goes to College. Participou de produções importantes como Os Boinas Verdes (1968), As Sandálias do Pescador (1968), Sem Rumo no Espaço (1969), Uma Vez Só Não Basta (1975), Conspiração Suíça (1976) e S.O.S. Titanic (1979, feito para a TV).
Sua popularidade aumentou através da participação em inúmeras séries de televisão, como Harry O e, principalmente, como o Dr. Richard Kimble de O Fugitivo, na qual interpretava um homem injustamente acusado de haver assassinado a esposa. A série foi um sucesso de audiência em Portugal, no Brasil e nos Estados Unidos, onde foi apresentada de 1963 a 1967.
Janssen faleceu vítima de um ataque cardíaco.

Cônjuge: Dani Crayne (de 1975 a 1980), Ellie Graham (de 1958 a 1970)
Filiação: Berniece Graf, Harold Edward Meyer
Irmãs: Jill Janssen, Teri Janssen