Dr. Neville é um cientista militar. Ele é a única pessoa que não foi contaminada por um vírus, criado 3 anos antes por uma cientista que buscava uma cura para o câncer, em toda a cidade de Nova Iorque e provavelmente em centenas de quilômetros. Ele já era o responsável por encontrar uma cura para esse vírus, por isso tem um laboratório no qual faz testes a partir do próprio sangue. As pessoas infectadas que não morreram imediatamente vivem como vampiros, apresentando sintomas parecidos aos da raiva e um comportamento selvagem e ameaçador. Portanto, Neville tem que lutar diariamente tanto contra o risco de cometer um erro e ser pego pelas pessoas infectadas, como contra a solidão que o atormenta diariamente.