A temporada começa com Will Graham (Hugh Dancy) internado em um manicômio acusado pelos crimes de Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen). Agora que Will sabe quem Hannibal realmente é, ele enfrenta uma batalha para provar sua própria sanidade e convencer as pessoas mais próximas a ele de que é inocente e não cometeu qualquer assassinato.

Além disso, Jack Crawford (Laurence Fishburne) está lidando com seus próprios sentimentos em relação a Will e se pergunta se seu protegido é na verdade um assassino de sangue frio. Procurando por respostas, Jack recorre ao homem que passou a confiar: Hannibal Lecter.

Com Will internado, Hannibal se torna o mais novo consultor em casos de Jack. Hannibal está dividido entre sua autopreservação e seu desejo de manter Will próximo a ele, apesar do conselho de sua psiquiatra, Bedelia du Maurier (Gillian Anderson), de manter-se longe dele. A dança mortal entre esses personagens continua a se desenrolar em formas surpreendentes e inesperadas, em uma temporada que mostrará que nada poderá ser como era antigamente.