Matarazzo nasceu e cresceu em Oyster Bay (Nova Iorque), filha de Camille, uma dona de casa, e Ray Matarazzo, um gerente de informática de uma rede de padarias. Matarazzo é uma descendente ítalo-americana e foi adotada e educada pelo Matarazzo uma rigorosa família italiana católica norte-americana. Ela estudou na Oyster Bay High School, bem como o High School Boces Cultural Arts Center.

Matarazzo começou a atuar com seis anos de idade, depois de se apresentar em um evento beneficente para crianças com AIDS, ganhou a cadeira de gestora de talentos, que ocupou por dez anos.

Em 1997, ganhou o Independent Spirit Award por sua performance em Bem-vindo à Casa de Bonecas. Matarazzo afirmou que gosta de interpretar personagens interessantes, alguns dos quais "foram condenados ao ostracismo por várias razões" Ela disse que está especialmente orgulhosa de seu papel em 1999, Our Guys: Outrage in Glen, que interpreta uma garota com deficiência mental que é estuprada por jogadores de futebol. Matarazzo tem aparecido em várias séries de televisão, incluindo Law & Order, The L Word, Strangers With Candy.