The Borgias mostra os bastidores do poder no Vaticano, acompanhando a busca pelo poder de Rodrigo Borgia, escolhido para ser o novo papa sob a alcunha de Alexandre VI, em 1492.

Com isso, a família Borgia se torna a mais influente e perigosa da Itália renascentista, sem saber que todo esse poder vai acabar levando-os à ruína.