Chris Redfield, da organização anti-bioterrorista B.S.A.A., baseado numa certa informação, invade uma mansão que era a base de uma organização de tráfico de armas. Durante a investigação Chris confronta Glenn Alias, um criminoso procurado internacionalmente. Ele acaba testemunhando uma cena inacreditável e Alias consegue escapar. Enquanto isso, Rebecca Chambers, ex-membro das forças especiais da polícia de Raccoon City, S.T.A.R.S., é atualmente uma professora universitária e está conduzindo uma pesquisa a respeito de um misterioso incidente envolvendo a ressurreição de mortos. De acordo com a pesquisa de Rebecca, há um novo tipo de vírus envolvido e os esforços dela para descobrir a verdade a levaram ao desenvolvimento de uma cura. Em seguida, uma pessoa misteriosa invade seu laboratório e Rebecca sofre uma tentativa de assassinato, mas é salva por Chris e a B.S.A.A. Após o ataque, Chris e Rebecca recorrem ao agente do governo dos EUA, Leon S. Kennedy, devido ao seu conhecimento sobre esse tipo de incidente. Chris e Leon se reencontram e os dois acreditam que a motivação de Alias é o bioterrorismo. Ao lado de Rebecca, eles vão para Nova Iorque para impedir Arias e salvar a humanidade.