O preguiçoso e maconheiro Dale Denton (Seth Rogen) só tem um motivo para visitar seu traficante Saul Silver (James Franco), igualmente preguiçoso: comprar maconha, mais especificamente, um novo tipo, chamado Pineapple Express. Mas quando Dale passa a ser a única testemunha de um assassinato cometido por uma policial desonesta (Rosie Perez) e o chefe do tráfico mais perigoso da cidade (Gary Cole), ele entra em pânico e deixa sua "bituca" de Pineapple Express na cena do crime. Dale agora tem outra razão para visitar Saul: descobrir se a erva é tão rara a ponto de ser rastreada e levar até ele. E é. Enquanto Dale e Saul correm para salvar suas vidas, logo descobrem que não estão sofrendo de uma paranóia movida a bagulho; inacreditavelmente, os bandidos estão, de fato, em seu encalço e tentam achar o meio mais rápido de liquidar ambos.