Começou sua carreira de ator aos seis anos de idade quando já aparecia em alguns comerciais para televisão. Ele se mudou com sua família para Los Angeles com nove anos de idade e fez alguns programas como "L.A. Law", "Who's the Boss?", "Murder, She Wrote" e "Kate & Allie".

Recebeu seu primeiro papel principal no filme A História Sem Fim II, como Bastian. Também trabalhou (ao lado de atores consagrados como Roy Scheider e Don Franklin) durante anos no seriado de ficção científica seaQuest DSV (produzido por Steven Spielberg), como o gênio Lucas Wolenczak - considerado seu maior papel.

Dublou a voz de Mozenrath, personagem do desenho "Aladdin", produzido pela Disney. Trabalhou também com Chuck Norris, no filme de artes marciais "Sidekicks" (Unidos para Vencer), e com o comediante/ator Rodney Dangerfield, em "Ladybugs" (Um Time Bom de Bola). Atuou ainda no filme "It - Uma Obra Prima do Medo" no papel de William 'Stuttering Bill' Denbrough. Jonathan Brandis foi cotado para interpretar Anakin Skywalker em "Star Wars Episódio II: Ataque dos Clones", de George Lucas.

Brandis namorou a atriz e cantora Tatyana M. Ali, a Ashley do seriado The Fresh Prince of Belair (Um Maluco no Pedaço), protagonizado por Will Smith. Essa união causou certo estranhamento entre os americanos pelo fato de Tatyana ser uma moça negra (já que a segregação racial por lá é bem declarada). Mas os dois conseguiram driblar bem a situação e o namoro durou bastante.

Em 12 de Novembro de 2003, Brandis morre por ferimentos causados pelo enforcamento ocorrido no dia anterior. Segundo sua mãe, ele tinha saído para jantar com os amigos e, ao voltar ao apartamento em 650 S. Detroit St, seus amigos relataram que ele estava bem agitado e inquieto. Ele deixou o quarto em que todos estavam e, aproximadamente 15 minutos depois, um de seus amigos foi procurar por ele e o achou enforcado com uma corda de nylon no segundo andar do edifício. Seus amigos o tiraram de lá e chamaram os médicos. Depois de todos os esforços para revivê-lo, ele foi considerado morto no dia seguinte.