No ano de 1752, Joshua, Naomi Collins e seu filho Barnabas, foram embora de Liverpool, Inglaterra, para começar uma nova vida na América. Mas mesmo um oceano não foi suficiente para escapar da misteriosa maldição que atormenta sua família. Duas décadas se passaram e Barnabas (Johnny Depp) tem o mundo aos seus pés, ou pelo menos a cidade de Collinsport, Maine. Capitão do Collinwood Manor, Barnabas é rico, poderoso e um playboy inveterado ... até que ele comete o erro grave de quebrar o coração de Angelique (Eva Green), uma bruxa, em todos os sentidos da palavra, Angelique condena-o a um destino pior que a morte, transformando-o em um vampiro e enterrando-o vivo.

Dois séculos mais tarde, Barnabas é libertado de seu túmulo, e surge nos dias modernos.